圣地亚哥是这里的大都市，也是加州的第二大城。接近墨西哥边界上的圣地亚哥湾(San Diego Bay)在加州是极大的一个天然港湾，湾外的半岛从南北两边将港湾环抱，绵长的海岸线不但是人们休闲的好去处，在贸易上也扮演了吃重的角色。

论及加州的源起，圣地亚哥是其中的关键。西班牙人卡布里罗在一五四二年发现了圣地亚哥，这是第一次有欧洲人来到这里。他在诺马角(Point Loma)登陆，随即宣称加州这块土地为西班牙人所有。不过圣地亚哥一直到一七六九年时才有了殖民地，那时西班牙人在现今的Presidio Hill设立了一个军哨站。同期西班牙的传教士在这里建立了圣地牙哥传道院(Mission San Diego de Alcala)，是加州沿岸二十一个传教院中最早成立的。一七七四年传道院往圣地亚哥河上游迁徙，以便得到较好的土壤和充沛的水源。至今在圣地亚哥的旧城还可以见到当年传道院和碉堡的遗址。

   一八五○年加州晋升为美国的一州后，圣地亚哥的发展仍然缓慢，直到一个旧金山的商人将圣地牙哥的重心迁移到近海湾处，才带动了新城的发展，成为今日圣地亚哥市中心的一部份。尽管当地政府曾试图吸引工商业来此地发展，效果并不卓着。二次世界大站期间美国政府被迫将海军基地从檀香山撤出后，便选择了圣地亚哥做为指挥中心。人潮因此涌入圣地亚哥，工商业也因而开始蓬勃发展。今日的圣地亚哥是美国太平洋舰队的总部，也是海军航空站在西岸的基地。航空工业在圣地亚哥的经济上具有极大的影响力，其次是观光业和农业。